蛋白質摺疊之理論研究： 從實驗本質以及分子動力學模擬 來探討現象模型的設計

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Title:	蛋白質摺疊之理論研究：從實驗本質以及分子動力學模擬來探討現象模型的設計
Authors:	蔡旻燁
Keywords:	蛋白質摺疊;熱力學;動力學;拉鍊模型;Wako-Saitô-Muñoz-Eaton (WSME) 模型;分子動力學模擬;光譜;示差量熱掃描;細胞色素;GB1 beta-髮夾胜肽;摺疊子;實驗探針選擇性;局部熱力學行為
Date:	2011-07
Issue Date:	2018-10-29 10:30:56 (UTC+8)
Abstract:	一般來說在分析蛋白質摺疊的熱力學性質時，不同實驗方法會得到不一致的結果。例如使用不同的光譜方法( spectroscopy methods )以及示差掃描量熱法 ( differential scanning calorimetry, DSC )等來分析蛋白質摺疊的自由能。這是因為有些實驗探測的是蛋白質其局部( local )的性質，而有些實驗量測的是蛋白質整體 ( global )。這類與實驗探針( probe )選擇相關的議題，其理論基礎仍尚未建立。本論文的目的即是參照不同實驗方法的結果以期能理解各實驗方法的特性，並設計符合各實驗結果的現象模型。我的模型是從統計力學的觀點來解釋不同實驗方法所得到的結果。論文的第一部分先以雙態模型( two-state model )探討細胞色素( cytochrome c, Cyt c )其摺疊的熱力學性質( 例如自由能變化等 )，主要使用的實驗技術有UV-vis 吸收光譜( UV-vis absorption spectroscopy )、圓二色光譜( circular dichroism )、螢光光譜( fluorescence spectroscopy )以及示差量熱掃描儀( DSC )。結果顯示，由光譜方法分析的熱力學性質是屬於局部的，而由DSC 所量測到的是屬於蛋白質整體的性質。這與氫離子交換實驗( HX experiment )的結果一致。Englander 教授用HX 實驗發現了摺疊子( foldon )的存在，並用此觀念來解釋蛋白質局部以及整體的性質。我們根據此觀念提出了一個簡化的近似拉鍊模型( zipper-like model ) 以解釋Cyt c 摺疊的熱力學以及動力學性質。此外，我使用分子動力學模擬來觀察 Cyt c 其摺疊子的巨觀行為。我的結果支持 Cyt c 的摺疊機制遵循古典的蛋白質摺疊路徑。論文的第二部分探討一小段β-髮夾胜肽其摺疊的熱力學性質。我用微觀的方法來解釋β-髮夾胜肽與摺疊子的關係。我提出一個統計力學模型，主要是 Wako-Saitô-Muñoz-Eaton (WSME) 模型的修改版本。此修改後的模型特別強調局部摺疊熱力學性質的重要。我們發展了計算此模型配分函數 ( partition function ) 的方法，稱為 contact-pair treatment。此外，分子動力學模擬的結果亦支持我們在局部熱力學性質上的假設。這表示我們所提出的模型確實能提供摺疊子行為在統計力學上的基礎。這項研究或許能在詮釋蛋白質局部的熱力學行為以及蛋白質摺疊相關問題上有所幫助。
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